内源性大麻素系统和癫痫之间的相互作用

2021-10-30 08:41:39

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癫痫是一种神经系统疾病，全世界约有 5000 万人受到影响。目前还没有确定的癫痫治愈方法。近年来，医用大麻作为一种有效的治疗癫痫症状的方法成功试验，神经炎症作为许多癫痫病病理学中的一个重要因素引起了强烈的关注，癫痫、神经炎症、内源性大麻素系统 (ECS) 之间的联系，以及大麻素如何成为更传统的药物疗法的有效替代品。ECS如何过大麻素治疗神经炎症，以及降低癫痫发作的发生率和严重程度。特别是，CBD大麻素大麻二酚具有抗惊厥和抗炎特性，对于治疗癫痫出现新的希望。有许多信号都涉及内源性大麻素、类二十烷酸和相关受体，大麻素通过这些受体发挥治疗的作用。需要进一步研究以更好地表征这些途径，从而改善药用大麻的应用和发展。

内源性大麻素与神经系统

神经系统疾病，如癫痫、抽动障碍、痴呆、多发性硬化症和帕金森病，已占全球疾病的 6% 以上，但对神经系统疾病基本方面的理解仍然存在差距，尽管它们对健康有广泛的影响。最近的研究进展，包括新疗法，有助于更好地阐明神经系统疾病的原因，并改善对患者的治疗。特别是内源性大麻素系统 (ECS) 是神经功能的核心，内源性大麻素系统的调节对治疗神经系统的前景。

关于 ECS 在癫痫的重要神经系统疾病中的作用及其在癫痫治疗背景下与大麻素相互作用的知识现状和神经炎症、ECS 和大麻素之间的联系。

研究发现癫痫患者的大脑中检测到神经炎症表明，神经炎症是在癫痫之前发作，表明神经炎症在癫痫发作起到因果的作用。

医用大麻影响ECS治疗神经炎症和癫痫症的治疗和使用，这些治疗更适用于未成年人及儿童，及研究更有效的医用大麻CBD的开发，如何成为有效使用这些治疗的方向，这些治疗都有严格的科学证据验证基础和安全性进行把关。

癫痫和神经炎症

癫痫是脑部神经元的过度放电引起的一种急性、反复发作、阵发性的大脑功能紊乱，表现为意识、运动、植物神经和精神障碍。癫痫发作是神经内科的常见急症，以儿童和青少年的发病率最高。癫痫发作突然，特别是大发作，必须采取紧急有效的措施进行处理，若错过时机或处理不当，时间过长可危及生命。

据估计影响全球超过 5000 万人，癫痫是一种慢性脑部疾病，其特征是反复发作（至少两次或两次以上无端的发作），这是短暂的不自主运动或感觉改变的发作，可能涉及身体的一部分（局灶性）或整个身体。癫痫发作是过度放电的结果，特别是在神经元中，即神经元过度兴奋。

大脑的不同部位异常放电；某些类型的癫痫往往以受影响最严重的部位命名，例如颞叶癫痫。癫痫发作是中枢神经系统异常放电引起的，表现为突发突止的意识丧失、肢体抽搐癫痫发作的频率也各不相同，从每年一次到两次到每天数次的发作。难治性癫痫是对标准药物治疗具有超强抵抗力。当个体出现对当前治疗方案效果不佳时（例如抗癫痫药 (AED)、生酮饮食、高剂量类固醇和神经刺激疗法），诊断为难治性癫痫。

难治性癫痫大体可以归纳为3部分：①特殊类型的癫痫综合征；②特殊病因引起的症状性癫痫；③特发性或隐源性癫痫。

特殊类型的癫痫综合征

癫痫综合征一般有特殊发作的病因、发病机制、临床表现、病情演变规律。在临床上常见的难治性癫痫综合征主要有大田原综合征（婴儿早期癫痫性脑病）、婴儿痉挛征、Lennox-Gastaut综合征、腊斯默森综合征（RasmussenSyndrome）、Sturge-Weber综合征、持续性部分性癫痫、儿童严重肌阵挛性癫痫、难治性肌阵挛性失神、颗叶内侧癫痫等。

特殊病因引起的症状性癫痫

难治性癫痫中症状性癫痫所占比例明显高于普通癫痫，症状性癫痫是难治性癫痫的重要组成部分。肿瘤、外伤、血管畸形、脑血管疾病、各种代谢性疾病、缺氧、发育异常、颅内感染、寄生虫、营养障碍、内分泌紊乱及某些药物都可引起癫病发作，成为癫痫的病因，这些具有明确病因的症状性癫痫其中就有很多可演变成难治性癫痫。

特发性或隐源性癫痫

特发性或隐源性癫痫是难治性癫痫的组成部分。有些特发性或隐源性癫痫在诊治过程中由于诊断错误、选药不当、药物副作用、患者不遵医嘱、经济问题及社会因素等诸多原因使癫痫发作长期不能得到有效的控制而发展成为难治性癫痫，由此可见要重视对癫痫的初始诊治。

癫痫由神经损伤、缺陷或大脑异常引起，包括外伤、感染后、肿瘤、发育和血管病变。目前只有 20-30% 的癫痫病例有已知的原因。其余70% 至 80% 的癫痫是在没有明显的神经功能缺损、智力障碍或脑损伤的情况下发生的。理论上遗传因素在这些特发性癫痫的病因。

目前广泛的潜在癫痫原因，当前的治疗侧重于消除或减轻癫痫发作及其频率，癫痫和神经炎症之间的联系，其中神经炎症被认为是与癫痫发作的发生率和严重程度直接相关的主要病理生理机制。神经炎症的程度在不同类型的癫痫和患者之间有所不同。为此更好地了解神经炎症的信号打通路这是为癫痫发作的靶向治疗开辟新的途径。

ECS在神经炎症和癫痫中的作用

癫痫与 ECS 功能障碍，特别是神经炎症有关，神经炎症是大脑皮层产生损伤的产生的一种生理反应，主要由大脑中的神经胶质细胞介导。小胶质细胞是一种神经胶质细胞，作为中枢神经系统 (CNS) 的常驻免疫细胞，主要用于保护神经元群。

小胶质细胞被病原体、受伤，发炎神经元的产物和血脑屏障破坏以及各种化学威胁信号来激活，包括趋化因子和细胞因子（例如，白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子- α (TNF-α))。神经炎症是一种正常的防御机制，但与健康大脑相比，存在过度反应且无法有效下调患病大脑的反应。ECS 的许多配体和受体都参与炎症通路。可见ECS 是对神经病理学发展和发生的核心，其中复杂的信号打通路治疗开辟新的途径的方向。

ECS 是 CNS 的主轴之一。其主要作用是通过释放内源性大麻素（endocannabinoids）来调节突触活动（兴奋性和抑制性）；这个复杂的系统由内源性大麻素、大麻素受体和负责内源性大麻素合成和降解的酶组成。ECS 大量参与大脑发育，健康的几个方面的调节，即神经祖细胞增殖、谱系承诺、神经元迁移、轴突引导和突触可塑性。

内源性大麻素（研究最多的两种是 N-花生四烯酰乙醇胺（全称anandamide 或 AEA花生四烯乙醇胺可以作用在身体的中枢，例如脑部或其周边；也可以作用在身体的其他部位。这些不同的作用主要是由CB1大麻素受体在中枢神经系统中调节，以及在周围神经的CB2大麻素受体调控。后者主要参与免疫系统的功能作用）和 2-花生四烯酰甘油（2-AG））是脂质衍生的分子，从突触后部位移动到突触前部位，在那里它们与膜结合结合的大麻素受体通过称为逆行突触信号传导的过程调节突触传递（内源性大麻素使神经元能够以依赖活动的方式影响其自身突触输入的强度）。

大麻素受体归类为 G 蛋白偶联受体 (GPRs)，分布在整个人体中，讨论最多的受体，例如CB1、CB2 和 GPR55 受体。CB1 受体 (CB1R) 在 CNS（中枢神经系统（全称central nervous system，简称CNS）是神经系统中神经细胞集中的结构，在脊椎动物包括脑和脊髓；在高等无脊椎动物如环节动物和昆虫等，则主要包括腹神经索和一系列的神经节，负责将复杂的讯息整合，命令身体做出适当的反应。）中非常丰富，尤其是在皮质、基底节、海马体和小脑中；大多数 CB1 受体存在于轴突末端和前末端轴突段，与 CB1R 相比，CB2 受体 (CB2R) 在 CNS 中的表达水平要低得多；这种受体主要存在于小胶质细胞、血管成分、免疫细胞和一些特定的神经元中。GPR55 受体主要位于大脑和周围神经系统，它们的激活会增加神经元中细胞内钙的释放，从而增加神经元的兴奋性。

ECS 受体的激活抑制可以调节广泛的细胞内和细胞间信号活动，例如离子通道（即钾、钠和钙通道）、细胞内钙离子浓度和炎症，内源性大麻素信号传导受损可能在癫痫发生中至关重要，CB1R（大麻素受体CB1受体主要存在于脑中，更具体地的说存在于基底神经节和边缘系统）和二酰基甘油脂肪酶-α（DAGL-α 是从多不饱和脂肪酸合成 2-AG 的酶之一）的表达

在癫痫大脑海马中有所下降，癫痫患者脑脊液中的 AEA 水平降低。2-AG 是一种完整的CB1R中，AEA 是一种部分存在CB1R，两种内源性大麻素都是 GPR55 激动剂（激动剂（agonist）也称兴奋剂。能增强另一种分子活性、促进某种反应的药物、酶激动剂和激素一类的分子。激动剂是能增强另一种分子活性、促进某种反应的药物、酶激动剂和激素一类的分子。其与受体既有高亲和力，也有高内在活性，能与受体结合产生最大效应（Emax），也称完全激动剂）。在内源性大麻素生命周期结束时，AEA 主要被脂肪酸酰胺水解酶 (FAAH) 催化为花生四烯酸 (AA) 和乙醇胺，而 2-AG 主要转化为 AA 和甘油通过单酰基甘油脂肪酶 (MAGL) 。

花生四烯酸 (AA) 可以分别通过单酰基甘油脂肪酶 (MAGL) 和脂肪酸酰胺水解酶 (FAAH) 由 2-花生四烯酰甘油 (2-AG) 和 N-花生四烯酰乙醇胺 (anandamide 或 AEA) 合成。环氧合酶（COX-1 和 COX-2）能够将 2-AG、AA 和 AEA 转化为 PGH 2 -Gs（前列腺素 H 2 -甘油酯）、PGH 2（前列腺素 H 2）和 PGH 2 -EA（前列腺素） H 2 -乙醇酰胺)；然后将这些前体分子转化为前列腺素的各种酶系统（例如，PGE 2-EA) 。

五脂氧化酶激活蛋白 (FLAP) 使 5-LOX 酶能够将 AA 转化为 5-氢过氧二十碳四烯酸 (5-HPETE)，该酸迅速脱水形成白三烯 A4 (LTA 4 )。LTA 4然后通过LTC 4 -合酶（LTC 4 -S）转化为LTC 4，并通过LTA 4 -水解酶（LTA 4 -H）转化为LTB 4。LTC 4可以通过其他酶进一步转化为额外的半胱氨酰-白三烯 (Cys-LTs) LTD 4和 LTE 4 。其中类型更多的是各种细胞色素 P450 (CYP) 加氧酶和水解酶催化内源性大麻素转化为环氧二十碳三烯酸 (EET)、羟基二十碳四烯酸 (HETE)、2-11,12-环氧甘油三烯酸 (EET) EET-Gs)、环氧二十碳三烯酸-乙醇酰胺 (EET-EAs) 和羟基二十碳四烯酸-乙醇酰胺 (HETE-EAs)。

环氧合酶 (COX) 催化脂质衍生的信号介质（称为前列腺素）合成的第一步，通常使用 AA 作为底物，COX 存在于两种同源异构体中。广泛分布于各种细胞类型的组成型 COX-1 被认为介导生理反应，诱导型 COX-2 在几种细胞类型（即神经元和径向胶质细胞）中被迅速诱导以响应生理反应，从而产生各种的刺激，如细胞因子和促炎分子。COX-2 参与将一小部分 AEA 和 2-AG 转化为前列腺素乙醇酰胺 (PG-EA) 和前列腺素甘油酯，这两种类型的前列腺素都导致炎症反应。目前发现由 COX-2、前列腺素 E 2 (PGE 2 ) 和前列腺素 F 2 α (PGF 2α )从 AA 产生的其他前列腺素具有神经毒性。

MAGL 活性的抑制（从而降低 AA 水平）研究数据表明对小白鼠的神经起到保护的作用。在癫痫小白鼠的研究中，诱导癫痫发作后小白鼠脑中的海马中 2-AG 和 CB1 受体蛋白表达水平显着上涨，在诱发癫痫发作之前，针对小白鼠实验中 2-AG 的增加可降低随后的癫痫发作发生率；大脑中 2-AG 上涨的时间对其癫痫抑制作用至关的重要。已经发现癫痫患者大脑中的 COX-2 水平显着增加和经历长时间癫痫发作的增加，这强烈表明神经炎症和癫痫确实有联系。

细胞色素 P450 (CYP) 是另一种代谢内源性大麻素的酶。CYP 酶在每个组织中的分布不同，并且它们因物种和个体而异。研究发现了 CYP 酶（广泛来自肝组织或微粒体），可见它们能够代谢治疗药物。

CYP3A4一种存在于人体肝脏和大脑中的 CYP 酶，将 AA 转化为环氧二十碳三烯酸 (EET) 和羟基二十碳四烯酸 (HETE)。CYP3A4 和 CYP2C19 还可以催化 AEA 转化为 EET 和 HETE 的乙醇酰胺变体，即环氧二十碳三烯酸乙醇酰胺 (EET-EA) 和羟基二十碳四烯酸乙醇酰胺 (HETE-EA)。EET已被发现是具有抗发炎的作用，EET-EAs 和 HETE-EAs 与 CB1 和 CB2 受体的相互作用与 AEA 和 2-AG 的亲和力不同，例如，在啮齿类动物中，5,6-EET-EA 与 CB2R 的结合比 AEA 强 1000 倍，而 20-HETE-EA 和 14,15-EET-EA 与 CB1R 的结合较弱。

2-AG 被 CYP2J2 代谢形成 2-11,12-环氧二十碳三烯甘油 (EET-G) 和 2-14,15-EET-G。在小白鼠的模拟实验中，在小白鼠脑中检测到 2-14,15-EET-G。两种 EET-G 都对CB1受体，特别是 CB1R 具有高亲和力。CYP活性的改变是会影响内源性大麻素受体的激活体。

脂氧合酶 (LOX) 酶构成了内源性大麻素和其他脂肪酸代谢的另一条途径。5-LOX 酶（在神经元上表达）催化 AA 转化为白三烯 A4。白三烯A4（LTA 4）正迅速地转化为其它白三烯，如LTB 4和半胱氨酰白三烯（半胱氨酸-LTS，即，LTC 4，LTD 4，和LTE 4）。LTD 4会增加血脑屏障功能障碍，这与神经炎症和癫痫发作有关。

实验对小白鼠发现小胶质细胞 Cys-LT1 和 Cys-LT2 受体暴露于LTD 4导致小胶质细胞吞噬作用和促炎性 IL-1β 的分泌。对所有这些类二十烷酸（多不饱和脂肪酸的酶代谢物的统称，例如 AA、2-AG 和 AEA）的大部分研究表明，ECS 与神经元活动和神经炎症的调节密切相关。

大麻素是抗药性癫痫的新兴疗法

难治性癫痫对于儿童的影响最大，他们会因癫痫突然发作，呼吸困难而面临更高的死亡风险，而且他们的神经发育也会受损，这是癫痫发生引起的，另外癫痫发作本身难治性癫痫影响大约 10-20% 的癫痫未成年人，并且对他们的教育、认知功能和社交活动产生破坏性影响。

大麻植物提取物被用于治疗神经系统疾病，例如癫痫症，植物大麻素（通常称为大麻素）是大麻中存在的活性分子，据了解它们具有治疗多种疾病的疗效，例如慢性疼痛、恶心和多发性硬化症。

大麻在大多数国家被列为非法药物，而且政府限制研究其影响，医学和科学界对医用大麻处方的谨慎态度已开始与社区对治疗癫痫的大麻素产品日益增长的兴趣形成对比。这种兴趣的激增塑造了一些国家政府政策的转变，例如乌拉圭和加拿大，它们分别在 2013 年和 2018 年将药用大麻合法化，而以色列和大多数国家（目前37) 在美国，已将医用大麻合法化。墨西哥和新西兰也在考虑在未来几年内实现大麻合法化。

在澳大利亚，治疗用品管理局 (TGA) 目前允许注册医生开具严格、有限的医用大麻处方，澳大利亚首都直辖区已将个人拥有和种植少量大麻合法化，医药大麻对药用大麻素的接受度逐渐提高，从而对医用大麻的研究相应的增加，不断发展的大麻产业和制药公司努力更好地了解大麻素产品影响病理的潜在机制，从而使其使用合法化。

四氢大麻酚（Δ9-THC 或 THC）和大麻二酚（CBD）是迄今为止研究最多的两种大麻素。THC 是主要的精神活性大麻素，它赋予与大麻消费相关的特征性精神作用，例如镇痛、欣快感、感觉改变、短期记忆丧失、食欲刺激和认知障碍。CBD 与 THC 有许多结构相似之处，但它没有精神活性。CBD 已被证明在动物癫痫模型中作用于 CNS 的许多部分，CBD具有抗惊厥和神经保护作用。大麻素可以作为新型治疗癫痫的标准药物治疗的可行性替代品。

两种主要大麻素大麻二酚 (CBD) 和四氢大麻酚 (THC) 与癫痫发作因素有关联。大麻素大麻二酚（CBD）可以改变内源性大麻素及副产物的水平，以及直接与大脑中的许多受体相互作用。

大麻二酚（Cannabidiol，CBD）是大麻百多只有效成分中具有医疗价值的一种，有放松身心、保护神经、改善皮肤发炎、抗氧化、舒缓皮肤敏感泛红、为皮肤表层建立保护屏障、改善皮肤自我修复力；对恢复皮肤健康、舒缓皮肤问题的能力，可以治疗湿疹等病。

大麻二酚（CBD）是大麻的主要非精神科成分，具有多种药理作用，包括抗焦虑、抗精神病、止吐和抗炎特性。CBD在非转化细胞中无毒性，不会诱发食物摄入变化，不会诱发全身僵硬症，不会影响生理参数（心率、血压和体温），不会影响胃肠道的转运和不会改变精神运动或心理功能。

CBD 的安全性备受吸引了医学界的青睐，成为最有前途的治疗性大麻素，因为它缺乏精神作用，相对安全，根据三项严格的安慰剂对照随机试验的最新发现，CBD 的药物制剂作为有效的抗惊厥药，尤其是在治疗难治性癫痫方面。

由于目前约有 120 种大麻素在大麻植物变种中具有特征性，因此不断扩大的大麻素研究领域迄今未能完全掌握每种大麻素对人体的影响，以及它们与其他药物的相互作用。正如 CBD 与 CYP同工酶的相互作用所强调的那样，全面了解大麻素的药代动力学对于正确识别大麻素暴露的负面和正面影响的发生、程度和持续时间至关重要。需要更多长期临床实验室去研究大麻素类药物的安全性和掌握高质量科学数据，以进行有效的治疗和监管，到目前为止大多数实验室研究仅着于大麻素在动物研究和培养细胞中的短期影响。

大麻素与内源性大麻素系统相互作用

大麻素对癫痫的影响归于它们与 ECS、离子通道和其他神经炎症介质的相互作用。

THC是CB1和CB2受体的部分激动剂和GPR55的激动剂，而CBD是CB1拮抗剂，负变构调节剂，CB 2和GPR55受体，这可以部分可以作为CBD如何调节THC 同时使用的精神活性。CBD 在与 CB1 和 CB2 的结合较弱，但它对 GPR55 的拮抗作用会抑制细胞内钙的释放并控制癫痫的特征性神经元过度激活。

CBD 接受治疗的精神分裂症患者与安慰剂对照患者的血清AEA水平升高相关；它有助于抵消在癫痫患者脑脊液中测得的较低水平的 AEA。CBD 增加 AEA 的水平，这种效应是THC 和 CBD 优先结合的脂肪酸和蛋白，AEA 依赖于脂肪酸结合蛋白在细胞内转运以被细胞内 FAAH 催化。值得注意的是，这种信号与大麻素对啮齿类动物 FAAH 活性的抑制形成对比，物种间异生物质代谢的差异，动物实验中对大麻素研究中的应用中上调MAGL基因（基因，对于MAGL酶编码），这强化了大麻素可以调节大脑中内源性大麻素基调的发现。

已发现大麻素中THC 和 CBD可抑制 COX-2 活性，从而减少促炎性前列腺素的产生，这是大麻素增加内源性大麻素水平并发挥间接抗炎作用的另一种方式以及随后的抗癫痫活性。CBD 对大脑中 CYP 同工酶的抑制作用反过来可以调节 EET、EET-EA 和 HETE-EA 的合成。 CBD 通过下游类二十烷酸的上调和下调对这些内源性大麻素受体的活性产生间接作用， CBD本身对CB1和CB2 受体没有强烈的作用。

在实验中发现 CBD 抑制了小白鼠体内某些 AEA（花生四烯酸乙醇胺是第一内源性大麻素，发现：它在体内的参与内源性大麻素系统通过结合大麻素受体）代谢物的 CYP 驱动形成，THC 和 CBD 抑制了心脏 CYP2J2 产生的 EET-EA。CBD 降低了人类肿瘤细胞中 5-LOX 的活性和代谢物。作为半胱氨酸-LT合成的一些靶向抑制剂已被证明在处理的小鼠显著衰减性发作（相比于未治疗的小鼠）和癫痫患者，CBD发挥抗癫痫的效果。（核糖核酸ribonucleic acid，缩写：RNA，通常由DNA经由转录生成。RNA在细胞中广泛分布，真核生物的细胞核、细胞质、线粒体中都有RNA）

有趣的是大麻素CBD 和大麻二酚 (CBDV)，可以使非大麻素瞬时受体电位香草素1 (TRPV1)（可被 AEA激活）和 TRPV2 离子通道脱敏，从而阻止细胞外钙离子分泌和下调神经元过度兴奋（癫痫发生的一个重要因素），这表明另一种潜在的抗惊厥机制。CBD 通过激活小胶质细胞的 TRPV1 和 TRPV2 受体通道，部分增强啮齿动物小胶质细胞中的小胶质细胞吞噬作用 ; 增加小胶质细胞吞噬作用，是对抗神经炎症的积极策略，但他们的结果尚未在人体细胞中复制，大麻素在不同物种之间发挥不同的作用。（TRPV1是一个配体门控非选择性阳离子通道，可以被各种外因性及内因性的物理及化学刺激所激发，例如：温度超过43 °C、pH值低（酸性环境）、内源性大麻素花生四烯酸乙醇胺、N-花生四烯酰基多巴胺以及辣椒素（辣椒的有效成分）。这一通道被发现存在于中枢神经系统及末梢神经系统上，并且涉及痛觉的传递和调制，以及整合各种同疼痛信息）

非大麻素相互作用的另一个例子是 THC 和 CBD 对血清素（5-羟色胺）受体（5-HTR）的激动作用，它们高度参与与大麻作用相关的许多过程（例如，缓解焦虑和疼痛）和神经元电化学活动。（血清素Serotonin，全称血清张力素，又称5-羟色胺和血清胺，简称为5-HT，为单胺型神经递质，由色氨酸经色氨酸羟化酶转化为5-羟色氨酸，再经5-羟色氨酸脱羧酶在中枢神经元及动物（包含人类）消化道之肠嗜铬细胞中合成。5-羟色胺主要存在于动物（包括人类）的胃肠道、血小板和中枢神经系统中。它被普遍认为是幸福和快乐感觉的贡献者。血清素在大脑中的含量为总量的2%，有九成位于粘膜肠嗜铬细胞和肌间神经丛，参与肠蠕动的调节。与肠粘膜进入血液的5-HT主要被血小板摄取。8%-9%的位于血小板中。因为5-HT不能通过血脑屏障，故中枢和外周可视为两个独立的系统。）

CBD 是可以抑制参与腺苷突触摄取的平衡核苷转运蛋白 (ENT1)，从而增加细胞外腺苷。细胞外腺苷水平的增加反过来又会降低神经元的过度兴奋和神经传递。CBD 抗癫痫活性的另一个潜在途径可能是其抑制电压依赖性阴离子选择性通道蛋白 (VDAC1) 通道电导，这可能具有免疫抑制作用，从而改善神经炎症。（腺苷再摄取抑制剂（Adenosine reuptake inhibitor，缩写为AdoRI），它通过阻断一个或多个平衡核苷转运蛋白（ENTs）的作用，作为嘌呤核苷和神经递质腺苷的再摄取抑制剂。这继而导致腺苷的细胞外浓度增加，因此腺苷能神经传递增加。）

用于确定神经炎症和监测大麻素效应的生物标志物

细胞因子，类二十烷酸和类固醇的循环可以直接从大脑中提取的生物体液（例如血液、唾液）中的生物标志物的开发，通过开发生物标志物来实现大麻素治疗癫痫的管理和神经炎症的监测。

人体内的大麻素生物标志物是随疾病或治疗特征而变化的分子，它们的实验数据提供了更好的研究疾病进展和治疗的有效性的信息。作为生物标志物筛选的生物分子范围很广，包括 RNA（尤其是信使 RNA 和微 RNA）、蛋白质、细胞因子、内源性大麻素、前列腺素、代谢物和信号分子（例如钙离子）。细胞外囊泡，特别是外泌体，发现含有一系列生物物质，因此它们是潜在生物标志物的有吸引力的来源。

外泌体是纳米级的膜结合体，是细胞间传递通讯的核心。外泌体通过多泡体从细胞组织的胞吐作用分泌到生物体液（如牛奶），包含一系列因素，例如脂质和蛋白质。它们可以将功能性遗传物质转移到细胞中，可作为标靶细胞中表达蛋白质和信号分子（如类二十烷酸）以激活受体细胞中的炎症细胞。

单一（或类似型的）生物标志物提供足够的信息来跟踪疾病进展和治疗，提高大麻素治疗在人类癫痫患者中的有效性，正如 CYP 酶活性水平的测量所得出的结论提供了一个人体 CBD 代谢的链路图。（cytochrome P450，缩写为CYP，代表着一个很大的可自身氧化的亚铁血红素蛋白家族，属于单氧酶的一类，因其在450纳米有特异吸收峰而得名。它参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢。根据氨基酸序列的同源程度，其成员又依次分为家族、亚家族和酶个体三级。细胞色素P450酶系统可缩写为CYP，其中家族以阿拉伯数字表示，亚家族以大写英文字母表示，酶个体以阿拉伯数字表示，如CYP2D6、CYP2C19、CYP3A4等。人类肝细胞色素P450酶系中至少有9种P450与药物代谢相关。）是包含血红素作为辅因子的一个庞大的酶超家族。

其中单加氧酶的作用在哺乳动物中，这些蛋白质氧化类固醇，脂肪酸和异源生物，对清除各种化合物以及激素合成和分解都很重要。在植物中，这些蛋白质对于防御性化合物，脂肪酸和激素的生物合成很重要的介质）

几个实验小组发现癫痫和神经炎症的生物标志物，研究人员对其做了两组实验，两者都发现，与无癫痫发作的患者相比，癫痫患者的大脑海马体的蛋白质谱发生了改变，在循环生物流体中可以检测到这些蛋白质变化，就像在患者中检测到的癌症生物标志物一样。第一组实验发现癫痫患者炎症介质（如 IL-10 和 IL-1β）的上涨，第二组发现癫痫患者大脑中海马涉及神经元健康、代谢活动和氧化应激的蛋白质存在差异。

治疗反应的循环，生物标志物也已在癫痫中得到验证。发现药物反应性癫痫患者相比，耐药性癫痫患者的血清 miRNA 谱发生了改变，通过 PGE2 水平的相关增加，在癫痫小白鼠海马实验中检测到 COX-2 活性升高，神经炎症与没有癫痫发作的患者相比，癫痫患者脑脊液中的 PGF2α 水平升高，与健康对照患者相比，癫痫患者血浆外泌体中 miRNA 谱的有所改变；研究发现受到外泌体的单一来源（即血浆）和外泌体共同的起源点，这使得 miRNA 的治疗靶标找到了研究的方向。

另一种检测神经炎症的技术是通过对神经免疫系统的生物标志物进行成像，磁共振波谱 (MRS) 是一种成像技术，可促进局部脑容量中代谢物的定量测量。神经代谢物肌醇是神经免疫系统的敏感生物标志物。它主要位于星形胶质细胞中，随着炎症而增加，18-kDa 易位蛋白 (TSPO) 的正电子发射断层扫描 (PET) 成像提供了神经免疫细胞（如小胶质细胞）中表达的生物标志物的定量测量。

血浆、唾液和尿液等各种生物体液中检测和测量大麻素及其代谢物，以评估其摄入量并研究其代谢。一套不同类型的癫痫和神经炎症生物标志物（尤其是下游介质，如 IL-1β 和 COX-2 产品）与大麻素治疗的生物标志物（如大麻素及其代谢物）相结合，可以帮助描绘更多大麻素代谢途径、毒性及其对神经炎症途径的作用模式的完整链路图形成。所有这些补充信息都可能用于改善基于大麻素的治疗，甚至有助于合成比大麻植物提取物更具选择性、效力更强。

癫痫、ECS 和大麻素的组合联系

癫痫、ECS 和大麻素联系起来的强有力的组合，ECS 在神经元健康和炎症中起到检测癫痫发作的重要的信号来源。大麻素（特别是 CBD）显示出作为一种有效的抗癫痫治疗的前景，大麻素对众多受体的混杂性与合亲和力使得确定其有益和有害作用机制的任务，具有挑战性，多种类型的生物标志物的开发可以推进关键信号通路的表征，更好为大麻素的疗法铺平道路。

医用大麻在药用方面的应用将在不久的将来迅速扩大。含 CBD 的药物 Epidiolex 于 2018 年 6 月被美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于治疗癫痫发作。在一些治疗其他神经系统疾病的案例研究和小型临床试验中，也发现大麻素治疗是成功的，例如抽动障碍和自闭症谱系障碍，其中大麻素在人体自闭症患者中的治疗作用机制在很大程度上是具有研究价值的。