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内源性大麻素系统与帕金森病

2021-12-06 01:26:04

帕金森病(Parkinsondisease, PD)是一种以中脑黑质多巴胺能神经元进行性退变为主要病理特征的神经系统变性疾病, 病因和发病机制目前尚不清楚。氧化应激、线粒体功能障碍、泛素蛋白酶体系统功能障碍、炎性反应、兴奋性氨基酸毒性和凋亡等都参与PD的发病过程。近年来的研究发现内源性大麻素系统参与PD的发病, 相关的药物干预日益受到研究者的关注, 内源性大麻素系统与PD的研究进展成为热门的话题。



 



内源性大麻素系统

 

大麻素是植物大麻中的主要活性成分,目前已知的大麻素有70余种, 具有活性物质的四氢大麻酚(tetrahy- drocanabinol, THC)。随着第一种内源性大麻素AEA的发现机体内存在内源性大麻素系统。 目前已知的内源性大麻素有花生四烯酸氨基乙醇(anandamide, AEA)和2-花生四烯酸甘油 (2-arachidonoylglycerol, 2-AG)。



 



内源性大麻素的主要两种受体CB1CB2, 这两种受体都是G蛋白偶联受体。研究发现,存在其他内源性大麻素样物质和其它的受体亚型。和其他经典的神经递质一样, 细胞膜的去极化引起内源性大麻素的释放。

 




内源性大麻素并不是合成并贮存于神经细胞的囊泡内,细胞膜去极化时,磷脂酶催化水解细胞膜上磷脂前体而生成并释放至突触间隙,细胞膜上特殊转运蛋白转运至细胞内,脂肪酸酰胺水解酶 (N-arachidonoyle-thanolamineamidohydrolase, FAH)及单酰基甘油脂肪酶(monoacylglycerollipase, MGL)水解。 脂氧化酶和环氧化酶-2也参与内源性大麻素的降解。



 



CB1受体主要分布于中枢神经系统的突触前神经末梢, 尤其是大脑皮层、海马、基底节和小脑,CB1受体的分布对记忆、认知、运动控制的调节有关,CB1受体在外周组织也有少量表达。CB2受体主要分布于外周, 中枢神经系统中的 CB2受体主要分布在与免疫相关的细胞上。



 



AEA与CB1受体有很高的亲和力, 2- AG主要与CB2受体结合而发挥作用。内源性大麻素在突触后释放, 逆行信使的作用方式作用于突触前膜的CB受体。CB受体激活多重细胞内信号转导通路, 包括抑制腺苷酸环化酶、抑制钙通道、激活钾通道、激活MAPK激酶等途径。


 



ESC与PD

 

PD患者及实验动物体内均存在ECS紊乱。研究发现多巴胺能神经元变性伴随着ECS活动增强。PD患者脑脊液中AEA水平是正常的2倍, 基底节区CB1受体数目增加,患有PD实验的动物亦有类似发现, 在新纹状体和外侧苍白球AEA水平是正常的3倍, 随着基底节区CB1受体数目增加。



 



进一步的研究发现, ECS主要存在于基底节环路中的间接通路, AEA水平在黑质网状部和苍白球内侧部最高,新纹状体和苍白球外侧部的2倍, 2-AG水平在整个基底节区分布较均等, 这两个主要的内源性大麻素在基底节环路中起不同作用。PD实验动物给予左旋多巴治疗, 治疗前存在的ECS异常被左旋多巴逆转。





ECS与神经递质

 

在基底节区, 内源性大麻素和多巴胺、γ-氨基丁酸(γ-a- mino-butyricacid, GABA)、谷氨酸等神经递质相互作用, 共同调节机体运动功能。 多巴胺D2受体激动后使AEA较基础量升高8倍, 产生机制同时刺激AEA合成和抑制降解。



 



它们之间还存在负反馈机制, AEA可以抑制大鼠纹状体电刺激引起的多巴胺释放, 抑制黑质纹状体多巴胺的合成通过影响多巴胺能神经的信号传导, 使大鼠的运动能力受到抑制。试验发现多巴胺D2受体和CB1受体存在协同作用, 大鼠皮质纹状体束突触传递长时程抑制效应(long-termdepresion, LTP)产生过程中, CB1受体需要多巴胺D2受体的激活介导LTD的产生。



 



研究发现CB1受体激活导致的运动减少和纹状体多巴胺的磷酸化状态有关。在大鼠黑质网状部和苍白球内侧部, CB1受体的激活能够抑制 GABA释放和再摄取, 生理学效应为抑制性递质的减少;外侧苍白球, CB1受体激活抑制了GABA的再摄取增强GABA作用。 CB1受体激活抑制海马部位的GABA释放影响认知功能。多巴胺能神经元丢失后, 皮质纹状体束谷氨酸能神经活动增强。研究发现大鼠纹状体脑片中, CB1受体激动剂能抑制谷氨酸能神经突触传递, 抑制其兴奋性毒性。



 



ECS与炎症



近年来免疫组化和分子生物学等研究发现 ECS具有抗炎症反应作用。大麻素能够显著缓解实验性自身免疫性脑炎(experimentalautoimmuneencephalitis, EAE)的发病症状并抑制炎症, 减少神经损害。 在一个随机双盲临床试验中, 大麻素降低多发性硬化患者痉挛的发生率增强运动能力, CB1受体抑制剂则使得临床病情恶化。 CB2受体基因的188–189GG/G纯合子型被认为和自身免疫性疾病有关, 携带该基因型,  ECS对T淋巴细胞的抑制功能显著减退。



 



外周组织中CB2受体主要分布于免疫细胞, 在中枢神经系统, 主要分布于小胶质细胞和血管周细胞。 大麻素能抑制单核细胞的黏附与迁移;抑制 CD +T淋巴细胞的迁移;降低 CD +T淋巴细胞活性, 细胞因子相互作用。 将鼠小胶质细胞加入大麻素一起培养会导致 IL-1α、IL- 1β、IL-2和TNF-αmRNA水平的减少, IL-8水平增加。在动物实验中大麻素对IL-1β和IL-12的产生减少。

 




另一方面, 细胞因子也能影响 ESC, 如IL-4和 IL-10可以促进大麻素降解酶 FAAH活性, 加速大麻素的降解;IL-12和 IFN-α则降低 FAAH活性和抑制FAAH蛋白。大麻素通过 cAMP/PKA途径介导免疫抑制效应;另外对γ过氧化物酶体增生物激活受体 (peroxisomeproliferator-activatedrecep-tor, PAR)活性的调节认为是大麻素影响T淋巴细胞活性的机制之一 ;



 



大麻素促进树状突细胞的凋亡而调节机体免疫。环氧化(cycloxygenase, COX)是炎症反应中的关键蛋白, 能够促进炎症过程。COX的激活和PD的神经变性相关。研究发现, 大麻素能够抑制COX活性来神经保护作用, COX影响大麻素的代谢。



 



ECS与氧化应激

 

自由基蓄积和氧化应激反应在 PD发病机制中占重要地位, PD患者缺乏内源性防御氧化应激因子如超氧化物歧化酶等。大麻素对 PD有神经保护作用, 大麻素的抗氧化特性起关键作用。 有研究发现, 人工合成得大麻类通过激动CB受体而产生神经保护作用。



 



天然植物提取的大麻素CBD保护神经的作用,CBD不能激动CB受体, 植物提取的大麻素存在非受体依赖的神经保护作用。进一步研究发现CBD(或者其他抗氧化大麻素)促进超氧化物歧化酶功能起到对神经保护作用。另外这些大麻素的化学结构具有抗氧化特性, 它们的自由基清除能力超过维生素C和维生素E。



 



ECS与凋亡

 

ECS诱导细胞凋亡功能, 参与PD发病。研究发现CB1受体激活导致神经毒性, 用AEA激活CB1受体可导致中脑黑质变性, CB1受体拮抗剂对抗这种毒性。进一步的研究发现其机制是受体激活后导致的钙内流, 激活线粒体细胞色素C, 激活细胞凋亡蛋白酶导致细胞凋亡。



 



大麻素通过神经酰胺而诱导凋亡。 AEA与CB1受体结合后, 激活鞘磷脂酶, 水解鞘磷脂, 生成神经酰胺, 激活MAPK激酶信号传导通路诱导凋亡。 其他的机制包括:使 kapaB-α磷酸化, 增强 kapaB核因子调节下的凋亡基因转录, 干扰细胞周期, 诱导凋亡。研究发现, CB受体激动后激活PI3K/PKB信号传导途径而抑制细胞凋亡的发生。



 



ECS与神经胶质细胞



PD患者, 黑质神经元变性部位伴随小胶质细胞激活,脑内CB受体分布于小胶质细胞。 CB受体激动剂HU210, 只有在与神经胶质细胞混合培养后才具有神经保护作用, ECS能影响神经胶质细胞而产生保护作用。 机制抑制损伤部位的小胶质细胞迁移;影响神经营养因子在脑内的作用从而促进胶质细胞对神经元的营养支持;增加细胞骨架蛋白的表达。神经胶质细胞对ECS也有影响, CB2受体在正常脑组织很少见, 脑部损伤后, 损伤部位的CB2受体数目增加, 提示神经胶质细胞的激活诱导CB受体的表达。



 



大麻素相关药物干预

 

大麻素具有神经保护的作用, 大麻素作为PD的治疗手段日益受到关注。目前各类影响ECS的药物对PD作用结果很不一致。实验研究增强ECS作用会加重PD的治疗。在离体实验, 大麻素会导致神经细胞凋亡。 在动物实验中,给予大麻素会导致一系列运动障碍;大鼠脑室内给予大麻素后, 磁共振显示持续的脑水肿伴随局部神经元丢失。



 



长期应用大麻素会导致学习和记忆功能持续损害并伴随脑形态学改变。CB1受体激动剂不能缓解PD实验动物的运动障碍;CB1受体阻滞剂则能够改善PD实验动物的运动功能,和多巴胺联合应用减少多巴胺替代治疗导致的运动障碍, 不会减弱多巴胺的治疗效应。

 




另一些实验增强ECS作用于神经保护。在脑肿瘤和脑缺血患者, 大麻素保护神经元避免神经损害。动物实验, 持续使用大麻素2周治疗减少黑质变性。研究发现, 单独给予CB受体激动剂改善PD大鼠症状, 和多巴胺联用后显著改善大鼠的运动症状。 进一步研究发现ECS介导的神经保护作用和给药时间密切相关。  





提早发现脑损伤程度较轻的时候给予大麻素进行保护作用,在各个研究结论不一的原因, 对于高危患有PD的人群, 例如携带Parkin突变基因或者暴露在毒环境的人, 大麻素作为预防用药, 作为早期控制预防的机制。





大量的研究发现, 不论是PD患者还是实验动物, 都存在ECS的紊乱通过与神经递质相互作用, 抑制炎症反应, 参与氧化应激, 调节细胞凋亡等方式参与了PD的病理生理过程。实验结论不甚一致, 某些药物干预的结果甚至互相矛盾, 随着研究的进一步深入, 针对ECS的药物应用成为治疗PD的新策略和发展的研究的方向


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