内源性大麻素系统与肥胖

内源性大麻素系统

内源性大麻素是一种神经递质分子, 与大麻素受体特异结合, 进而改变细胞功能。对食欲调节的作用，研究发现了大麻素的主要活性区域和其他经典的神经递质一样, 细胞膜的去极化引起内源性大麻素的释放。内源性大麻素合成并贮存于神经细胞的小囊泡内, 细胞膜去极化时, 磷脂酶D催化水解磷脂前体生成释放至突触的;释放的大麻素很快被神经元摄取和吸收。

大麻素受体分为两种 :CB受体与CB2 受体, 分布与生理功能各不相同。CB1受体主要分布于中枢神经系统的突触前神经末梢, 尤其是大脑皮层、海马、基底核和小脑, 与内源性大麻素系统在记忆 、感觉、行为控制和情绪方面的效应相关联， 下丘脑CB1受体区域与食欲调节密切相关。CB1受体在外周组织对胃肠道、眼、进行功能进行调节，例如调节胃肠道的蠕动来控制食欲的增强, 成为在外周组织发挥作用的基础。

CB2受体CB2受体主要分布于外周组织中与免疫系统相关的细胞。中枢神经系统中的CB2受体也分布在免疫系统相关的细胞上，信号转导机制内源性大麻素样系统调节从突触后神经元到突触前末梢逆行的抑制信号转导 , 这是调节摄食行为的主要机制。

内源性大麻素与CB1受体作用为例:内源性大麻素结合CB1受体后, CB1受体被激活, 经G蛋白转导抑制腺苷酸环化酶, 使cAMP减少, 抑制了依赖cAMP的蛋白激酶, 磷酸化水平降低影响K+通道的状态。内源性大麻素系统调控CB1通道的开启与关闭, 进而抑制谷氨酸、γ-氨基丁酸等神经递质的释放。

内源性大麻素系统与肥胖

大麻素来控制食欲增强、饮食增多的作用通过CB1受体来实现的,例如食欲增加时内源性大麻素水平显著升高;饮食致肥胖的大鼠海马、皮层等处CB1受体表达减少 30 % ～ 50  % , CB1受体密度与食物摄入量呈显著负相关, 同时由内源性大麻素介导的CB1受体活化显著升高。

激活小鼠CB1受体可使肝脏脂肪合成转录因子固醇调节元件结合蛋白-1c 、乙酰辅酶A 羧化酶-1 和脂肪酸合成酶基因表达增高, 引起小鼠肥胖。CB1受体小鼠对禁食反应减弱,禁食后无摄食增多的表现。CB1受体拮抗剂不影响CB1受体小鼠摄食行为, CB1受体参与食欲与进食的调节。

标准饮食条件下, 与野生型小鼠相比,CB1受体小鼠的体重和脂肪分别减少了24  %和 60 % , 血清胰岛素和瘦素水平降低,脑室内瘦素注射效应增强;即使在致肥胖饮食条件下也不会发生肥胖或胰岛素抵抗。这一作用与能量摄入减少、外周代谢因素相关, CB1受体小鼠消瘦主要在于热量摄入减少, 促使CB1受体小鼠体内的代谢增强小鼠开始消瘦。

CB1受体在中枢神经系统的作用机制直接给予大鼠下丘脑腹内侧核CB1受体激动剂刺激饮食;CB1受体激动剂在边缘前脑和下丘脑的聚集与摄食相关

研究发现, CB1受体拮抗剂刺激下丘脑释放与饱食感相关的多肽。下丘脑CB1受体与其他调节摄食的神经多肽如促肾上腺皮质激素释放激素等共定位 ;CB1受体小鼠室旁核中促肾上腺皮质激素释放激素 mRNA 升高, CB1受体与其他多种激素共同组成了中枢神经系统食欲调控系统。  

CB1受体在外周组织的作用机制肥胖妇女血清anandamide(内源性CB1受体激动剂,AEA)较正常妇女增加了35 。腹腔注射AEA引起饱食大鼠摄食增多, 脑室内注射无此效果。另外, 只有在外周给予利莫那班或Oleoylethanolamide(CB1受体拮抗剂, OEA)才能使摄食减少。

逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)分析显示, 大鼠脂肪组织和3T3脂肪细胞都表达CB1受体, 在小鼠的脂肪细胞中也发现了CB1 受体 ;RT-PCR 半定量,肥胖大鼠脂肪组织CB1受体的水平是正常大鼠的3倍, 原代脂肪细胞培养时CB1受体的激活促进脂肪生成

外周作用正通过作用于脂肪组织的CB1受体增加了脂联素mR- NA, 脂肪组织的分泌, 诱导游离脂肪酸氧化、改善高血糖和高胰岛素血症及减轻体重。给予肥胖小鼠模型, 使小鼠的体重减轻, 脂肪组织脂联素mRNA 增多, 高胰岛素血症得到改善。利用培养的脂肪细胞中脂联素mRNA 和蛋白增多。小鼠使用CB1受体拮抗剂, SEA)可抑制摄食, 这与肝脏硬脂酰辅酶A去饱和酶水平明显降低, 近来认为是治疗肥胖的新分子靶点。

CB1受体拮抗剂

目前发现CB1受体特异性拮抗剂, 有很高的亲和性与特异性, 可抑制近期与长期摄食。饮食致肥胖的大鼠, 1周内使食欲降低48  % , 体重和脂肪分别减少20 %和50 % ,改善胰岛素抵抗, 降低血清瘦素、胰岛素和脂肪酸水平, 通过脂肪分解作用增强、能量消耗增加达到改善。

CB1受体改善食欲降低、体重减轻 , 味觉不受影响, 饥饿感明显减轻。 OEA既是CB1受体拮抗剂, 又是细胞核受体过氧化物酶体增殖物活化受体-α(PPAR-α)的天然激动剂。

研究发现大鼠小肠中合成脂肪酸 , 摄食时增多, 禁食时减少。给予自由进食大鼠口服OEA抑制摄食, 这一作用与小肠脂肪酸水平相关。例如饮食导致肥胖的大鼠和野生型小鼠脂肪酸 , 减少其体重的增加和甘油三酯在肝脏、脂肪组织中的聚集,脂肪酸通过在外周激活 PPAR-α活化受体, 促进脂肪利用从而减少摄食、改善代谢的。

内源性大麻素系统通过中枢和外周两种不同机制调节摄食行为, 基于此的药物研究已获得了初步成功, 为治疗肥胖提供了新靶点。研究发现内源性大麻素样系统在戒酒、戒烟 、减轻化疗副作用、治疗疼痛 、治疗多发性硬化病及中枢神经系统疾病等方面有治疗的效果, 在未来医学临床应用内源性大麻上有着广阔前景。