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ECS与神经病理性疼痛

2021-12-31 02:36:22


神经病理性疼痛是严重影响人类生活质量的一种慢性疾病,针对神经病理性疼痛的治疗效果依然不尽如人意。针对神经病理性疼痛新的治疗研究成为现在最为热门的话题



 



内源性大麻素系统



内源性大麻素系统在疼痛调控中起着关键作用。它是由大麻素受体、相应的内源性配体以及与之相关的酶组成。主要的2种大麻素受体,它们分别是大麻素受体 1(CB1)和大麻素受体2(CB2),分布与功能各不相同。



 



CB1在中枢神经系统(CNS)神经元中,CB2主要位于免疫细胞。大麻素受体重要的内源性配体是花生四烯酸乙醇胺即大麻素和 2- 花生四烯酸甘油酯(2-AG)。这些内源性大麻素主要在突触后膜上的膜磷脂合成,作为逆行信使调节突触前多种神经递质的释放,它们通过酶促降解后的再摄取机制失活。



 



内源性大麻素系统在外周,脊柱和脊髓上水平起着抑制伤害性刺激的重要作用。在外周神经系统, CB1位于伤害感受终末,抑制伤害感受的传递,CB2位于免疫细胞和角化细胞,减少促伤害感受物质的释放。



 



CB1在背根神经节和脊髓背角的伤害性和非伤害性感觉,抑制神经递质的释放和痛觉信息的传导。CB2在脊髓调节免疫应答,介导在慢性疼痛中神经元的敏化作用。在脊髓以上水平,CB1主要在丘脑水平抑制伤害性感受的上行传递,并通过抑制中脑导水管周围灰质和延髓吻侧腹侧区中GABA的释放激活下行抑制通路。



 



内源性大麻素系统与神经病理性疼痛



动物研究发现内源性大麻素系统在神经病理性疼痛的形成过程中的重要意义,神经病理性疼痛的药理学研究方面的潜在价值。研究发现CB1缺失后小鼠神经病理性疼痛的症状没有显著改变。CB1在外周伤害感受器的选择性缺失增强了神经病理性疼痛的症状,降低了全身大麻素激动剂的镇痛作用,外周的CB1在神经病理性疼痛中起重要的作用。慢性痛的促进作用下, 抑制CB1将增强焦虑和抑郁样行为,情绪中的有突出的表现。



 



CB2的缺失会在疼痛发生的对侧表现出神经病理性疼痛的显著提高。与其相符的是,中枢神经系统中CB2R的会减弱神经病理性疼痛。涉及小胶质细胞和干扰素 -γ释放的免疫应答也参与CB2介导的镇痛作用,进一步的研究发现,阻止内源性大麻素再摄取或用药理学方法抑制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH,一种花生四烯酸乙醇胺的降解酶)在神经病理性疼痛模型中产生镇痛作用。



 



相比之下,抑制单酰甘油脂肪酶(MAGL,花生四烯酸甘油酯的降解酶)对神经病理性疼痛产生明显镇痛作用, 进行反复用药后会产生耐药性和CB1脱敏。利用内源性大麻素系统治疗神经病理性疼痛的好处,建立了新的治疗方法来获取更有效的镇痛,减少CB1受体激动剂的常见副作用。目前大多数的研究结果只是评价了与神经性疼痛相关的痛敏的变化,研究人员还需要在更多神经病理性疼痛模型中进行自发痛表现、睡眠障碍以及情绪和认知障碍方面的评价。



 



ECS与炎症



免疫组化和分子生物学等研究发现 ECS具有抗炎症反应作用。大麻素能够显著缓解实验性自身免疫性脑炎(experimentalautoimmuneencephalitis, EAE)的发病症状并抑制炎症, 减少神经损害。 在一个随机双盲临床试验中, 大麻素降低多发性硬化患者痉挛的发生率增强运动能力, CB1受体抑制剂则使得临床病情恶化。 CB2受体基因的188–189GG/G纯合子型被认为和自身免疫性疾病有关, 携带该基因型,  ECS对T淋巴细胞的抑制功能显著减退。



 



外周组织中CB2受体主要分布于免疫细胞, 在中枢神经系统, 主要分布于小胶质细胞和血管周细胞。 大麻素能抑制单核细胞的黏附与迁移;抑制 CD +T淋巴细胞的迁移;降低 CD +T淋巴细胞活性, 细胞因子相互作用。 将鼠小胶质细胞加入大麻素一起培养会导致 IL-1α、IL- 1β、IL-2和TNF-αmRNA水平的减少, IL-8水平增加。在动物实验中大麻素对IL-1β和IL-12的产生减少。



 



另一方面, 细胞因子也能影响 ESC, 如IL-4和 IL-10可以促进大麻素降解酶 FAAH活性, 加速大麻素的降解;IL-12和 IFN-α则降低 FAAH活性和抑制FAAH蛋白。大麻素通过 cAMP/PKA途径介导免疫抑制效应;另外对γ过氧化物酶体增生物激活受体 (peroxisomeproliferator-activatedrecep-tor, PAR)活性的调节认为是大麻素影响T淋巴细胞活性的机制之一 ;



 



大麻素促进树状突细胞的凋亡而调节机体免疫。环氧化(cycloxygenase, COX)是炎症反应中的关键蛋白, 能够促进炎症过程。COX的激活和PD的神经变性相关。研究发现, 大麻素能够抑制COX活性来神经保护作用, COX影响大麻素的代谢。



前景展望


越来越多的研究内源性大麻素样系统在治疗神经性疼痛 、治疗多发性硬化病及中枢神经系统疾病等方面有治疗的效果, 在未来医学临床应用内源性大麻上有着广阔前景。



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