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内源性大麻素与精神障碍

2022-01-10 05:08:30

内源性大麻素



内源性大麻素(endocannabinoid system ,ECS)系统是由大麻素受体、大麻素配体及合成、运输和降解它们的酶和蛋白质组成的系统。研究较多的ECS和2-花生四烯酸甘油(2-arachi-donoylglycerol,2-AG)和N-花生四烯酸乙醇胺(Arachidonoylethanolamide,AEA)。多种因子,如代谢型受体(如多巴胺),或者离子型受体(如Ca2+),二者同时作用都有利于ECS的合成。CB1受体和CB2受体位于细胞表面,CB1受体在全脑组织中均有分布,在基底神经节、海马等区域表 达丰富,参与调节突触可塑性。正常脑组织CB2受体,在慢性促炎刺激后在激活的小胶质细胞 CB1受体上调。ECS在机体需要时产生,它们作用于突触前膜的CB1受体和初步受体,抑制Ca2+内流到突触前末梢,通过阻断囊泡的融合来影响神经递质的释放。



 



大麻素受体

 

大麻素受体主要分为两种:大麻素受体(CB1)与大麻素受体(CB2) 。CB1受体主要分布于神经末端突触前膜,调节学习、记忆、运动、认知、情绪、疼痛等。它由 CNRl 基因编码, CNRl基因位于染色体6q的区域。单核苷酸多态性及3侧翼区ATT 重复序列多态性,CB2受体主要分布在脾、扁桃体等免疫器官,起到免疫抑制的作用。



 



单胺类神经递质





研究发现新生大鼠杏仁核基底外侧病变导致大鼠成年后中脑边缘多巴胺D2样受体密度的减少和多巴胺代谢的增加,在纹状体区域未观察到这些效应。与此相反,在纹状体中大麻素受体的密度增加,在中脑边缘区域未增加,去甲肾上腺素能神经递质在纹状体和中脑边缘区域均减少,杏仁核病变在神经发育过程中对内源性大麻素功能和神经递质的影响。



杏仁核胆碱



杏仁核胆碱类神经递质的研究成为热门的话题 研究学者发现 Δ9 - THC 增加乙酰胆碱在大鼠杏仁核的数量 ( Yoshimura H et al; 1974) 。内源性大麻素在伏隔核上对氨基酸类神经递质起到了抑制作用。研究发现注射大麻素受体激动剂减少伏隔核上 GABA 的传输, CB1受体拮抗剂可逆转这一作用。研究发现大麻素 CB1受体拮抗剂抑制大鼠伏隔核上谷氨酸的释放。



 



胆碱类神经递质



胆碱类神经递质与内源性大麻素的研究, 海马区域的最多研究发现在大鼠海马突触体,大麻素受体激动剂抑制乙酰胆碱的释放。 CB1受体拮抗剂增加海马乙酰胆碱的释放。内源性大麻素系统的激活抑制海马胆碱类神经递质的功能。



 



内源性大麻素与精神障碍



内源性大麻素的研究主要集中于两个方面:  一是对其含量的研究,包括对死后大脑不同脑区的受体密度,脑脊液中的内源性大麻素浓度以及血液中内源性大麻素浓度的测定。二是针对其基因多态性的研究,主要包括CNRl及FAAH 两类基因的多态性。



 



精神分裂症

 

精神分裂症患者前额叶背外侧皮层 CB1密度,发现CB1密度的增加与精神分裂症的发生有关。通过测定精神分裂症患者颞上回的CB1密度,发现精神分裂症患者和对照组比较并没有明显差异,颞上回CB1的密度和精神分裂症患者的发病及幻听症状无关。



 



学者通过测定扣带回皮层的CB1密度,发现精神分裂症患者的CB1密度高于正常对照者。不同脑区的CB1密度研究的不同, 内源性大麻素对精神分裂症患者大脑功产生影响,与精神分裂症的病理生理机制有关。



 



学者通过测定精神分裂症患者脑脊液中内源性大麻素的浓度来探索内源性大麻素系统与精神分裂症的关联。精神分裂症患者脑脊液中的AEA水平,发现未进行药物治疗的急性精神分裂症患者脑脊液 AEA的水平与精神病性症状相关;



 



使用非典型抗精神病药物治疗的偏执型精神分裂症患者脑脊液中的AEA 水平显著高于健康对照者、老年痴呆症患者以及情感障碍患者。这一研究结果提示非典型抗精神病药物通过作用内源性大麻素系统,影响疗效。学者致力于血液中内源性大麻素浓度测定的研究,发现精神分裂症患者血浆中的 AEA 浓度较健康者增高,临床症状的缓解,AEA显著下降。血液中内源性大麻素的浓度与精神分裂症症状的严重程度有关。



 



ECS与神经递质



在基底节区, 内源性大麻素和多巴胺、γ-氨基丁酸(γ-a- mino-butyricacid, GABA)、谷氨酸等神经递质相互作用, 共同调节机体运动功能。 多巴胺D2受体激动后使AEA较基础量升高8倍, 产生机制同时刺激AEA合成和抑制降解。



 



它们之间还存在负反馈机制, AEA可以抑制大鼠纹状体电刺激引起的多巴胺释放, 抑制黑质纹状体多巴胺的合成通过影响多巴胺能神经的信号传导, 使大鼠的运动能力受到抑制。试验发现多巴胺D2受体和CB1受体存在协同作用, 大鼠皮质纹状体束突触传递长时程抑制效应(long-termdepresion, LTP)产生过程中, CB1受体与多巴胺D2受体的激活介导LTD的产生。



 



研究发现CB1受体激活导致的运动减少和纹状体多巴胺的磷酸化状态有关。在大鼠黑质网状部和苍白球内侧部, CB1受体的激活能够抑制 GABA释放和再摄取, 生理学效应为抑制性递质的减少;外侧苍白球, CB1受体激活抑制了GABA的再摄取增强GABA作用。 CB1受体激活抑制海马部位的GABA释放影响认知功能。多巴胺能神经元丢失后, 皮质纹状体束谷氨酸能神经活动增强。研究发现大鼠纹状体脑片中, CB1受体激动剂能抑制谷氨酸能神经突触传递, 抑制其兴奋性毒性。



 



ECS与炎症



近年来免疫组化和分子生物学等研究发现 ECS具有抗炎症反应作用。大麻素能够显著缓解实验性自身免疫性脑炎(experimentalautoimmuneencephalitis, EAE)的发病症状并抑制炎症, 减少神经损害。 在一个随机双盲临床试验中, 大麻素降低多发性硬化患者痉挛的发生率增强运动能力, CB1受体抑制剂则使得临床病情恶化。 CB2受体基因的188–189GG/G纯合子型被认为和自身免疫性疾病有关, 携带该基因型,  ECS对T淋巴细胞的抑制功能显著减退。



 



外周组织中CB2受体主要分布于免疫细胞, 在中枢神经系统, 主要分布于小胶质细胞和血管周细胞。 大麻素能抑制单核细胞的黏附与迁移;抑制 CD +T淋巴细胞的迁移;降低 CD +T淋巴细胞活性, 细胞因子相互作用。 将鼠小胶质细胞加入大麻素一起培养会导致 IL-1α、IL- 1β、IL-2和TNF-αmRNA水平的减少, IL-8水平增加。在动物实验中大麻素对IL-1β和IL-12的产生减少。



 



另一方面, 细胞因子也能影响 ESC, 如IL-4和 IL-10可以促进大麻素降解酶 FAAH活性, 加速大麻素的降解;IL-12和 IFN-α则降低 FAAH活性和抑制FAAH蛋白。大麻素通过 cAMP/PKA途径介导免疫抑制效应;另外对γ过氧化物酶体增生物激活受体 (peroxisomeproliferator-activatedrecep-tor, PAR)活性的调节认为是大麻素影响T淋巴细胞活性的机制之一 ;



 



大麻素促进树状突细胞的凋亡而调节机体免疫。环氧化(cycloxygenase, COX)是炎症反应中的关键蛋白, 能够促进炎症过程。COX的激活和PD的神经变性相关。研究发现, 大麻素能够抑制COX活性来神经保护作用, COX影响大麻素的代谢。



 



展望未来



内源性大麻素基因多态性是否仅与某一种精神活性物质而非所有精神活性物质的滥用和依赖有关,还有待更多的研究加以探索。除了以上三种常见的精神障碍,内源性大麻素还被认为与注意缺陷多动障碍、抽动- 秽语综合征、自闭症等儿童青少年精神障碍有关。



 



内源性大麻素系统与某些精神障碍的发生概率、临床症状以及治疗反应有关。是在以后的研究中以此为基础发现新的和有效的治疗手段,进入深入的研究。研究内源性大麻素系统功能改变与精神障碍的关系对探索精神障碍的发病机制以及治疗精神障碍药物的研发有重要意义。


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