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内源性大麻系统与精神分裂症

2022-01-17 04:33:43

精神分裂症是一种慢性大脑疾病,具有严重的破坏性,发病率在1%左右,多发于青少年后期和成年早期。精神分裂症的主要表现为不正常的心理功能和紊乱性行为,分为三大类:(1) 阳性症状,主要包括幻觉、妄想、记忆障碍、运动障碍等 ;(2) 阴性症状, 主要包括回避社交、主动性下降、判断错误、解决问题障碍等 ;(3) 认知症状,这是精神分裂症的核心症状,主要涉及注意力、学习、记忆及执行功能障碍等。已形成几种假设,例如神经发育假说、多巴胺及NMDA神经递质。研究人员提出了精神分裂症的内源性大麻的研究,精神分裂症的发病机制与内源性大麻系统有关,特别是与CB1受体的过度激活有关。



 



内源性大麻系统



内源性大麻系统由大麻受体内源性大麻素及内源性大麻素的降解酶构成,调节人体的多种重要功能,例如认知、情绪、睡眠、痛觉、动机等。另外, 对运动控制、心血管调节、内分泌活动、能量代谢、免疫反应等作用。内源性大麻系统存在于应激反应的神经回路中,是一种内源性神经保护体系,在一些神经病理学条件下激活,发挥体内平衡的作用。



 



大麻受体CB1 和CB2 受体两种, 它们均属于G 蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors, GPCRs) 家族。CB1 受体主要分布在中枢系统,在基底神经节、海马、苍白球、黑质、小脑等感官和运动控制区域都有高浓度分布, 它对动机与认知有重要的作用。这些区域与精神分裂症的发病紧密相关,CB1受体主要存在于中枢和外周神经元的突触前,抑制其他神经递质的释放,这也是内源性大麻系统的一个主要作用。脑中的CB1受体数量从出生到成人阶段逐渐增加。



 



CB2 受体主要分布于外周免疫细胞中,研究发现在脑干和小脑中也存在CB2受体 , CB2 受体存在于大脑皮层、纹状体、海马、杏仁核及下丘脑等处, CB2受体对感情和认知功能发挥着作用。

 

CB1受体的信号转导



内源性大麻素在脑内的信号转导主要由 CB1 受体负责,AEA 和 2-AG 由突触前细胞膜释放,通过扩散与突触前的 CB1 受体结合激活 CB1 受体,CB1 受体的信号主要通过与其偶联的 K+ 敏感的 Gi/o 蛋白向细胞内传递,通过此蛋白激活的 CB1 受体抑制腺苷酸环化酶的活性, 减少环磷酸腺苷的生成,减弱了激酶 A 活性,开放K+ 通道,增加 K+ 外流,减弱神经元放电和脉冲传导, 阻断 Ca2+ 内流,切断突触前位点神经递质释放的必要通道,内源性大麻素调节的 CB1 受体信号转导影响多种神经递质的活动。





CB1受体与精神分裂症



动物实验发现CB1受体在精神分裂症中有着重要作用。小鼠在使用 N- 甲基 -D- 天冬氨酸受体 (N-methyl-D- aspartic acid receptor, NMDA) 受体拮抗剂苯环己哌啶 (phency-clidine, PCP) 会产生精神分裂症样症状, 如运动增加、行为刻板、社会活动减弱等。CB1受体基因敲除 (CB1KO) 的小鼠中则没观察到这些症状,实验对比CB1KO小鼠出现运动减少、共济失调的症状,CB1受体基因敲除改变了PCP引起的行为,CB1受体在精神分裂症的病理学机制中起重要的作用。



 



PCP与CB1受体在杏仁核和腹侧背盖区的密度增加,体现在精神分裂症密切相关的脑区,CB1受体的密度发生了改变,CB1受体在前额叶皮层、海马、基底神经节及小脑中减少,在苍白球中增加。





精神分裂症的病理与 γ- 氨基丁酸、多巴胺、5- 羟色胺、谷氨酸等多种神经递质的复杂作用有关,CB1 受体对多种神经递质都有直接或间接的调节。CB1 受体激活后开放通道, 刺激纹状体中多巴胺流出,多巴胺从中脑边缘 ( 尤其是伏核 )、内侧前额叶皮层、中脑区域和黑质中释放,精神分裂症的阳性症状与多巴胺 ( 尤其是中脑边缘区域释放的多巴胺 ) 释放增加有关。



 



大麻素减少乙酰胆碱在内侧前额叶皮层、海马和纹状体中的释放,CB1 受体拮抗剂则增加乙酰胆碱在这些区域的浓度。甲肾上腺素在海马、小脑、下丘脑和大脑皮层等脑区域的活动作为CB1 受体激动剂抑制,CB1 受体拮抗剂减弱这种抑制,大麻素抑制下丘脑和纹状体中甲肾上腺素的活动。内源性大麻素作用于 GABA 能和谷氨酸能神经元轴突终末的 CB1 受体,激活Gi/o 蛋白分子内信号下游,导致囊泡内神经递质的释放在短期或长期内受到抑制。这种方式在脑干、中脑、纹状体、海马、小脑、杏仁核等多个部位产生作用。



 



CB1 受体不同基因的研究,CB1 受体基因的多态性与精神分裂症存在一定关系,这种基因的变异导致不同表型的精神分裂症。在对CB1 受体基因 AAT- 重复多态性的研究中发现,CB1 受体基因的 AAT- 重复多态性与精神分裂症存在明显关联。另外一些对 CB1 受体基因分型的研究则没有发现这种重要的联系。发现对药物敏感的患者比不敏感的患者具有更低水平的等位基因 G,CB1 受体基因分型与是否容易患病无关,为研究提供了一个新的方向。



 



CB2 受体主要在外周神经系统起作用,中枢系统并没有显著功能,越来越多的对CB2的研究发现,CB2 受体在中枢系统广泛的分布,在精神分裂症的神经生物学机制中发挥作用。 通过对比精神分裂症患者和健康志愿者血液中 AEA 水平时发现,精神分裂症状的缓解伴随着外周血液单核细胞中编码CB2 受体的 mRNA 水平的下降,CB2 受体在精神疾病中发挥着作用。



 



内源性大麻素与精神分裂症


大麻受体与精神分裂症有关,精神分裂症患者体内的内源性大麻素水平有明显变化。 研究发现精神分裂症患者较健康者血液中 AEA 水平更高,而且其临床症状的缓解伴随着AEA 水平的显著下降,这说明在严重的精神分裂症中,AEA 的内源性大麻素的信号在中枢系统,在血液中有变化。



 



研究发现 AEA 在急性精神分裂症患者的脑脊液中上升,在没有使用药物治疗的初期患者脑脊液中有所升高。患者脑脊液中 AEA 水平的变化与症状呈负相关关系,AEA 水平升高源于中枢系统的自我调整,起自我保护的作用。 研究发现,大麻受体拮抗剂大麻二酚 (cannabidiol, CBD) 抑制AEA的降解,患者临床病情的改善与血清中AEA的水平升高有关。这进一步的发现 AEA 在精神分裂症的病理学机制中起保护作用。



 



CB1受体拮抗剂与精神分裂症



研究者在优化小分子抗组胺药的过程中合成了氯氮平成为代表的非典型药物出现,氯氮药物更好地控制情绪,减少产生椎体外系反应,氯氮存在很多不足,例如对认知障碍的改善仍不尽人意, 对很多患者不能产生充分的治疗效果,现有药物的副作用损害了患者的健康,降低了生活质量, 需要寻找新的治疗药物或者联合治疗药物。



 



研究发现CB1 受体拮抗剂成为了热门的话题,CB1受体成为新的抗精神分裂症药物。CBD 是植物大麻的主要成份之一,其含量仅次于 Δ9-THC, 但与 Δ9-THC 不同,CBD 不具有精神样作用。CBD 是 CB1 受体的拮抗剂,抑制 AEA 的重摄取和降解,具有神经保护和抗氧化的作用。





研究发现CBD对抗精神分裂症起到作用,在多巴胺和谷氨酸基础性精神分裂症动物模型的实验中,都对抗精神分裂症有显著的作用。CBD 减轻大鼠使用 D-2 受体激动剂对抗NMDA 受体拮抗剂氯胺酮引起的兴奋性运动, CBD 逆转 NMDA 受体拮抗剂 MK-801 诱导的预脉冲抑制障碍, CBD 拮抗 Δ9-THC 引起的精神病作用,减轻氯胺酮或帕金森病患者中引起的精神病症状





展望未来



大麻受体CB1 和CB2 受体,在精神分裂症的病理学机制中起着重要作用,成为治疗精神分裂症的新的治疗方向,内源性大麻素在精神分裂症的病理学机制中起保护作用,内源性大麻体系在精神分裂症的病理生理学中发挥的确切作用仍不得而知,需要更多研究发现。大麻受体在人体内分布非常广泛,出于治疗目的激活或者拮抗大麻受体,这是大麻类药物开发的一个新的途径和方向。





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