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大麻素受体CB2与消化系统疾病

2022-02-21 10:44:31

长期以来大麻类物质作为一种成瘾性物质限制使用, 作为一种药物发挥着它的良好功效. 随着内源性大麻素系统理论的形成, 随着对大麻类物质的深入研究发逐渐认识, 内源性大麻素系统包括内源性大麻素物质、特异性大麻素受体CB1CB2



 



在对大麻素的不断研究发现CB1主要在中枢和外周神经系统, 消化系统中CB1主要调节神经递质相关疾病, CB2主要调节与免疫相关的各种疾病. CB2在脑质中存在治疗呕吐有关.



 



哺乳动物组织中, 内源性大麻素物质是激动内源性CB2的配体. 目前研究最为广泛的内源性大麻素类物质是2-AG、大麻素, 另外还有一些其他内源性脂肪酸衍生物等. 当机体需要时, 内源性大麻素物质在细胞的磷脂膜上生成, 从细胞内释放出来, 作用于CB2发挥生物学作用, 他们在细胞膜上的转运体重摄取或者被酶类分解。



 



大麻素主要在脂肪酰胺水解酶(fatty acid amide hydrolase, FAAH)作用下快速水解, 在消化系统的多种生理反应中内源性大麻素系统都发挥着重要作用, 在多种病理生理过程中扮演重要角色, 内源性大麻素系统研究出多种治疗消化系统疾病的具有神奇效能的药物和治疗提供了方向。



 



内源性大麻素系统



 



内源性大麻系统大麻受体、内源性大麻素及内源性大麻素的降解酶构成,调节人体的多种重要功能,例如认知、情绪、睡眠、痛觉、动机等,对运动控制、心血管调节、内分泌活动、能量代谢、免疫反应等作用。内源性大麻系统存在于应激反应的神经回路中,是一种内源性神经保护体系,在一些神经病理学条件下激活,发挥体内平衡的作用。



 



大麻受体主要分为CB1和CB2两种受体, 它们均属于G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors, GPCRs) 家族。CB1 受体主要分布在中枢系统,在基底神经节、海马、苍白球、黑质、小脑等感官和运动控制区域都有高浓度分布, 它对动机与认知有重要的作用。这些区域与精神分裂症的发病紧密相关,CB1受体主要存在于中枢和外周神经元的突触前,抑制其他神经递质的释放,这也是内源性大麻系统的一个主要作用。脑中的CB1受体数量从出生到成人阶段逐渐增加。



 



CB2受体主要分布于外周免疫细胞中,研究发现在脑干和小脑中也存在CB2受体,CB2受体存在于大脑皮层、纹状体、海马、杏仁核及下丘脑等处, CB2受体对感情和认知功能发挥着作用。



 



CB2与肠易激综合症



 



有研究发现脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)基因的变化与腹泻表现的肠易激综合症(i r r i t a b l e b o w e l syndrome, IBS)和以多种症状为表现的肠易激综合征(IBS)有关联. 内源性大麻素系统与结肠运动关系密切. 内源性大麻素类物质对CB2的激活降低内脏性疼痛. 内源性大麻素类物质降低发炎的肠道运动, 作用通过CB2的介导.



 



在一项有健康志愿者参加的实验中, CB2激动剂降低胃肠道的排空功能, 降低结肠的运动, 特别是对饮食引起的结肠期象运动. 通常条件下激活CB1和CB2抑制大鼠腹部对结直肠扩张的敏感性, 在肠道存在感染时, 更低剂量激动通过C B1和C B2降低肠道敏感性. 激活CB2通过疼痛相关缓激肽降低内脏感觉.



 



CB2与炎症性肠病





正常肠道内, CB2在小鼠的结肠上皮细胞参与免疫反应, 肠道内有益菌群增多时, 小鼠、大鼠的结肠上皮细胞内CB2的表达明显增高. 免疫细胞内发现有CB2. 发生炎症性疾病时, 组织中的CB2和内源性大麻素类物质的表达增加上涨. CB2在结肠黏膜中的表达情况怎样是存在争议的, 研究显示在大鼠和人的黏膜下层和肠肌层的肠道神经系统的神经元中存在,为CB2的治疗炎症性肠病提供了研究方向。



 

 


研究发现发炎的肠道中CB2比正常肠道中多, 在对普通小鼠模型实验中CB2激动剂干预减轻大肠炎症反应, 应用CB2拮抗剂加重大肠炎症反应, CB2基因敲除小鼠中, 这种干预产生明显的作用. 普通小鼠中, 阻断内源性大麻素类物质降解酶的活性和促进大麻素的功能减轻大肠炎症反应, 在CB2敲除的小鼠中则不能产生这种作用, 这进一步表明了CB2在调节实验性小鼠结肠炎的作用. CB2在调节肠道炎症所引起恶心、疼痛等不良症状方面也起到一定作用, 通过抑制炎症反应减少癌症的发生或抑制癌症的生长, 炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)与癌症有着难以分开的联系。



 



对于IBD患者的研究发现, 病变部位C B2较正常组织增加, 症性肠病动物模型中, 内源性大麻素类物质通过CB1或CB2降低炎症反应. CB2参与调解炎症反应过程, 激活C B2阻断结肠表皮细胞释放炎症因子. 内源性大麻素系统有通过CB1或CB2减低炎症肠道的运动.  内源性大麻素类物质通过C B1或CB2减轻IBD的反应, 在抑制炎症介质的产生、减少肠道的运动和调节肠道的敏感性。



 



CB2与胰腺炎



 



科学家研究发现内源性大麻素系统在调节胰腺炎症反应方面起到一定作用, 尤其是急性胰腺炎在急性胰腺炎患者组织中, 内源性大麻素类物质和内源性均增加, CB2的增加不如CB1增加的明显. 作用于CB1和CB2的激动剂干预急性胰腺炎小鼠, 减轻胰腺炎相关性腹痛、降低炎症反应并且胰腺组织病理变化, 未产生明显的中枢神经系统不良反应. 研究发现内源性大麻素系统在慢性胰腺炎中发挥着重要的作用. 有研究发现在急性胰腺炎发生过程中, 内源性大麻素类物质和胰腺炎的关系存在时间依赖性。



 

 

CB2和消化系肿瘤



 



内源性大麻素系统在肿瘤中的作用是非常复杂的, 扮演什么角色决定于肿瘤的类型、CB2在肿瘤组织中的情况、肿瘤微环境以及各种因素. 研究发现内源性大麻素系统作为在肿瘤姑息治疗方面将会发挥重要作用, 在抑制肿瘤生长和转移方面发挥作用研究发现CB2在结肠癌组织表皮细胞中和肿瘤的生长密切相关.



 



环氧化酶2的肿瘤细胞系中, 大麻素通过CB1和CB2抑制肿瘤细胞增殖和促进肿瘤细胞凋亡, 大麻素的这种抗肿瘤作用部分是环氧化酶2导致的大麻素代谢产物介导的[. 有研究发现, 原发性肝癌组织中CB1和CB2与原发性肝癌两种临床病理参数有关, CB1和CB2与原发性肝癌较好的预后有关, 激动内源性大麻素系统抑制肝细胞增殖. 内源性大麻素系统影响胆管上皮癌的生长. 胆管上皮癌细胞系表达C B1和C B2, 大麻素和2-AG通过CB1和CB2对胆管上皮癌细胞增殖和凋亡差生不同的影响。



 



大麻素抑制胆管上皮癌细胞的增殖并促进其凋亡, 大麻素在胆管上皮癌细胞中的这种做作用与神经酰胺的积聚有关.  2-AG会促进胆管上皮癌细胞的增殖. CB1和CB2在结缔组织中CB2介导的免疫反应促进胰腺癌中单核细胞浸润. 体外研究发现, 内源性大麻素类物质通过CB2促进胰腺癌细胞的凋亡, 在体内研究中, 内源性大麻素类物质通过CB2抑制胰腺癌组织生长, 包括肿瘤的浸润和远处转移. 内源性大麻素类物质通过CB1和CB2产生抗肿瘤作用, 机制包括抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡、通过抑制血管生成和肿瘤细胞迁移来控制肿瘤转移. CB2在抗肿瘤方面发挥着重要的作用。



 



未来与展望





大量的实验和研究发现CB2在胃肠道疾病、肝脏疾病和胰腺疾病中扮演着重要角色, 这些疾病包括: IBS、IBD、胰腺炎、肝炎、非酒精性脂肪性肝病、药物性肝损伤、肝脏缺血再灌注损伤、肝纤维化和肝硬化及肝性脑病、结肠癌、胆管上皮癌、原发性肝癌、胰腺癌. CB2和现代药理学原则的研究, 对于未来开发出治疗胃肠道疾病、肝脏疾病和胰腺疾病的有效药物。


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